TIM peneliti dari Prancis dan Kanada memanfaatkan saklar molekuler untuk meningkatkan produksi energi dari mitokondria dalam sel-sel otak. Hal itu dapat memperbaiki fungsi memori pada tikus yang mengalami gejala mirip demensia.
Studi ini menemukan hubungan antara kekurangan energi pada neuron dengan gangguan kognitif, serta menawarkan sasaran baru untuk terapi berdasarkan hasil penelitian terkini.
Otak memerlukan bahan bakar dalam jumlah besar, dan masalah dimulai saat pembangkit listrik dalam sel mengalami gangguan. Giovanni Marsicano, peneliti utama dari Universitas Bordeaux (UB), memimpin penelitian ini bersama tim dari Bordeaux dan Moncton.
Mitokondria berperan dalam pasokan energi
Setiap neuron memiliki mitokondria yang berfungsi mengubah nutrisi dan oksigen menjadi ATP, bentuk energi yang dapat digunakan oleh sel.
Proses ini, yang dikenal dengan nama fosforilasi oksidatif, penting untuk menjaga sinyal listrik aktif dan memastikan kestabilan jalur memori, sehingga ini menjadi perhatian utama dalam strategi klinis.
Para peneliti juga mengamati terdapat defisit energi di tahap awal penyakit seperti Alzheimer, bahkan sebelum banyak neuron mengalami kematian.
Studi besar yang dilakukan pada manusia menunjukkan adanya stres seluler dan gangguan fungsi mitokondria yang luas dalam otak penderita Alzheimer, yang konsisten dengan kegagalan bioenergi yang terjadi lebih awal.
Hingga kini, belum jelas apakah kerusakan mitokondria menjadi penyebab utama hilangnya memori atau hanya berkontribusi sebagai efek tambahan. Penelitian baru ini memberikan jawaban langsung dengan mengaktifkan organel tersebut dan mengamati perubahan perilaku yang terjadi.
Sakelar baru untuk energi sel
Para peneliti menciptakan alat kemogenetik yang dinamakan DREADD, yang memungkinkan ilmuwan mengaktifkan reseptor yang telah dimodifikasi dengan obat yang dibuat di laboratorium, tanpa mengubah yang lainnya, suatu teknik yang dikenal dalam bidang ilmu saraf.
Mereka merancang ulang reseptor stimulasi agar berada di dalam mitokondria dan menamainya mitoDREADD-Gs.
Saat diaktifkan, reseptor ini merangsang protein G di dalam organel untuk memulai proses produksi energi. Pendekatan ini memberikan kontrol biokimia yang presisi tanpa merusak ribuan bagian seluler lainnya.
Dengan mengaktifkan mitoDREADD-G, mereka dapat segera meningkatkan potensial membran mitokondria serta konsumsi oksigen dalam jaringan otak.
Secara mekanisme, perubahan ini meningkatkan levels cAMP dan PKA di dalam mitokondria. Jalur yang dikenal mengontrol respirasi di dalam organel, seperti yang diungkap dalam penelitian biologi sel klasik.
Hasil dari penelitian
Kelompok ini mulai dengan menguji bentuk amnesia yang diinduksi tetrahydrocannabinol, zat aktif dalam ganja. Gangguan ini bergantung pada reseptor kanabinoid yang ada di mitokondria dalam hipokampus, bagian otak yang terkait dengan memori.
Dengan mengaktifkan mitoDREADD-G pada neuron hipokampus, mereka menemukan defisit memori pengenalan yang disebabkan THC dapat diatasi.
Tikus-tikus tersebut kembali mengeksplorasi objek baru. Pengamatan perilaku sederhana ini terhubung dengan konsolidasi memori jangka panjang.
Selanjutnya, tim beralih kepada model penyakit. Tikus yang digunakan menunjukkan ciri-ciri demensia frontotemporal atau Alzheimer, keduanya mengalami defisit bioenergi awal di hipokampus. Memori pengenalan mereka pulih ketika aktivitas mitokondria meningkat sementara.
“Studi ini adalah yang pertama menunjukkan suatu hubungan sebab-akibat antara disfungsi mitokondria dan gejala yang terkait dengan penyakit neurodegeneratif, memberikan bukti bahwa gangguan fungsi mitokondria dapat menjadi penyebab terjadinya degenerasi neuron,” kata Marsicano.
Memori manusia dan mitokondria
Hipokampus berfungsi sebagai lokasi utama untuk pembentukan dan pemeliharaan memori jangka panjang. Hipokampus membutuhkan aliran ATP yang konsisten agar dapat mempertahankan kekuatan sinapsis selama beberapa jam pasca pembelajaran, saat jejak yang rapuh mulai menguat.
Kekurangan energi sangat berdampak pada proses ini. Ketika fosforilasi oksidatif mengalami penurunan, neurotransmisi menjadi lemah, plastisitas berkurang, dan sel-sel tidak dapat berkompensasi dengan baik, terutama yang terkait dengan penuaan atau penyakit.
Perangkat baru ini meningkatkan pembentukan dan fungsi kompleks I dalam rantai respirasi, yang menjadi penghalang bagi aliran elektron yang menghasilkan ATP.
Dorongan lokal yang dapat dipulihkan itu cukup untuk memperbaiki perilaku dalam dua model demensia yang berbeda, menunjukkan bahwa aspek bioenergetik berperan penting dalam memunculkan gejala memori.
Apa yang masih belum dibuktikan
Percobaan ini dilakukan pada tikus dan memanfaatkan pengiriman reseptor yang direkayasa menggunakan virus bersamaan dengan obat yang dirancang. Terapi ini tidak ditujukan untuk manusia, dan aspek keamanannya perlu diuji secara menyeluruh.
Peningkatan pernapasan yang bersifat sementara memang membantu, tetapi stimulasi yang berkelanjutan bisa berisiko. Kelebihan aliran energi dapat meningkatkan radikal oksigen yang reaktif, merusak kualitas tekanan, dan membahayakan neuron yang rentan.
Oleh karena itu, hasil ini memberikan peta mekanisme dan sasaran, bukan solusi siap pakai. Setiap implementasi klinis memerlukan pengaturan dosis yang cermat, lokasi otak yang tepat, serta pemantauan yang berkepanjangan.
Banyak metode saat ini berusaha untuk mendorong sel agar memproduksi lebih banyak mitokondria, memasok mitokondria yang sehat ke area yang rusak, atau membersihkan limbah oksidatif. Ulasan ini menunjukkan semakin banyak pengujian metode tersebut pada hewan dan percobaan awal pada beberapa penyakit.
Penelitian ini memberikan perspektif yang berbeda, cara untuk mengoptimalkan sumber daya energi yang sudah ada secara cepat dan lokal di dalam neuron.
Dengan memanfaatkan sinyal yang ada, penelitian ini menghindari modifikasi gen yang permanen dan menjaga intervensi agar tetap dapat dibalik.
Penelitian lebih lanjut akan mengeksplorasi berapa lama efek penyelamatan memori dapat bertahan, jenis sel apa yang mendorong pengaruhnya, dan apakah pengaturan bioenergi yang serupa dapat bermanfaat untuk bidang kognitif lain selain dari memori pengenalan.
Jika jawabannya terus berkembang, mitokondria bisa berubah perannya dari sekadar pengamat menjadi target utama dalam usaha melawan demensia. (Earth/Z-2)
[OTOMOTIFKU]